当曹操得知刘备正在南下江陵时，也急忙抛下辎重，轻骑直追。经过襄阳城时，听说刘备已过，曹操急忙挑选出五千精骑，自己亲自率领，一日一夜疾行三百余里，终于在当阳长坂追上了刘备一行人。这一战，刘备大败，抛妻弃子，只带着诸葛亮、徐庶、张飞、赵云等数十骑逃走。百姓及辎重全为曹军所得。
张飞率20骑断后。在长坂桥上据水断桥，瞋目横矛喝道“我乃张益德(张飞字益德，且此“益”非彼“翼”)也，可来决生死”曹军无人敢近前。赵云与刘备走散(也有可能是突然想到要去救刘备的老婆孩子？)有下报告刘备“赵云投曹操去了”被刘备怒斥“不许胡说！子龙(赵云字子龙)必不弃我”果然不久，赵云就保护着此时刚满周岁的刘禅及刘禅的生母甘夫人(史书并未记载糜夫人的下落。《三国演义》第41回糜夫人投井自尽当出于虚构)来到。
刘备收拢残兵，走小路前往汉津渡口，关羽正率船等在那里。于是一起渡过沔水，又遇到刘琦率万余士兵前来相会，最后众人一起到江夏郡夏口暂且落脚（关、张、赵在此战中的表现，《三国演义》第41-42回有精彩描写，但大多是虚构）
徐庶的母亲也在此战中被曹军俘虏。身为孝子的徐庶不得不辞别刘备，投曹营而去
曹操进入江陵城后，便开始着安抚民心等善后工作。首先封刘琮为青州刺史，并封列侯。再封蒯越等15人为侯。释放被刘表囚禁的韩嵩，封韩嵩为大鸿胪、蒯越为光禄勋、刘先为尚书、邓羲为侍中、韩暨为丞相士曹属、裴潜为参丞相军事、和洽、刘廙、王粲为掾属、司马芝为菅县县令。曹操还道“我不喜得荆州，而喜得异度(蒯越字异度)也”
最后一个受封的荆州大将文聘。刘琮投降时，便曾叫上文聘一起去见曹操。结果文聘道“我身为大将，不能保全故土，当待罪而已”直到曹操来到江陵，文聘才来拜见。曹操问“为何来得这么迟啊”文聘歔欷流涕，回以“无颜早见”曹操也为之怆然“卿真忠臣也”下令厚礼待之。让文聘继续统率其本部兵马，任江夏太守。
曹操南征、刘表去世的消息传到江东，引起一阵动荡。政治上极为敏感的鲁肃立即意识到这件事的重要性，急忙来见孙权“肃请以吊丧为名，去荆州一探虚实。再见一见刘备，看看能不能联合他来共抗曹操。今不速往，恐为操所先”要知道：荆州与江东乃是世仇。孙坚之父死于黄祖之，半年前孙权刚刚杀死黄祖，报了父仇。如今鲁肃要去“吊丧”很可能会被荆州人认为是不怀好意。但孙权没有顾虑太多，立即批准了鲁肃此行。
鲁肃日夜兼程的赶路，刚进入南郡境内，就听说刘琮投降、刘备南逃的消息，当立断决定北上迎备。10月，鲁肃终于在当阳长坂见到了刚刚经历惨败，已如丧家之犬的刘备一行。鲁肃也不废话，开门见山就问“您接下来有何打算”刘备道“我与苍梧太守吴巨有交情，准备去投奔他”鲁肃当即反对“苍梧远在岭南，吴巨又是凡人，您去投他，还能有什么前途？依我看来，只有与我主孙将军联合，方能成就大事”又转过头对诸葛亮道“我与令兄诸葛瑾乃是好友。不如先生跟我一起前往江东，一来兄弟团聚，二来也好与我主共商大事”
最后在鲁肃的劝说下，刘备前往夏口暂居，等待东吴方面的消息。同时派诸葛亮出使东吴，劝说孙权联盟抗曹。用诸葛亮自己的话说就是“事急矣。请奉命求救于孙将军”
当时孙权正在豫章郡柴桑县，密切关注着荆州上游事态的发展。此时，曹操不知出于何种目的，给孙权写来了一封堪称战表的书信“近者奉辞伐罪，旄麾南指，刘琮束。今治水军八十万众，方与将军会猎于吴”孙权紧急召见文武商议对策。以张昭为首的众文官几乎都主张投降。唯独鲁肃不发一言。乘孙权起而更衣的会，鲁肃进入内室见到孙权。鲁肃最打动孙权的一句话是：肃等皆可降操，唯主公不可也！反正我们都是为人臣子，给谁做臣子不是做呢？但主公您将来却是要南面称孤的，现在又岂能北面称臣？一旦称臣，未来所有希望都将化为泡影！
另外，诸葛亮也开始劝说孙权“我军虽刚败于长坂，但还有能战者及关羽水军精甲万人，刘琦部下亦不下万人。而曹操兵马虽众，但远来疲敝。曾轻骑一日一夜追三百余里于我主。又曹操下多为北方之人，不习水战。荆州之民迫于形势降曹，并不心服。若您能与我主齐心协力，定能大破曹军。曹操兵败后必北还。如此则荆、吴之势强，鼎足之势成矣！成败之，便在于今日”
然而要与曹操决战，东吴必须能有一名将当此重任。正在豫章郡鄱阳县训练水军的周瑜就此登上历史舞台！在鲁肃的建议下，孙权紧急召回周瑜。周瑜到来后，首先为孙权分析形势，指出曹操此次南征所犯的几大兵家之忌：1北土未平，马超、韩遂在关西为操后患。2北军舍鞍马，杖舟楫，与吴越争衡。3如今盛寒，马无藁草，驱中国士众远涉江湖之间，不习水土，必生疾病。最后表示：我只要有数万精兵，进驻夏口，便能为主公破曹！
到现在，孙权终于不再犹豫，亮出底牌“老贼欲废汉自立久矣，徒忌二袁、吕布、刘表与孤耳。今数雄已灭，惟孤尚存。孤与老贼势不两立！君言当击，甚与孤合。此天以君授孤也”为表抗曹决心，孙权拔出宝刀，将身前的奏案砍下一角，厉声道“诸将吏敢复有言降曹者，与此案同”
当晚，周瑜又来见孙权“曹操书信中自夸其有八十万大军，实是吹牛。中原士兵不过十五六万，且久战成疲。荆州兵最多七八万，且尚怀二心。我只需精兵五万，便足以破曹。请主公勿虑”孙权亲抚周瑜之背道“如此，孤就无后顾之忧了。不过五万兵一时难以结集。我已选好了三万人，备齐了战船、粮食、战具。卿可率这三万人为先发，孤将再续发兵马资粮，为卿后援。卿若能击败曹操自然最好。万一失败就退回来，孤当与曹贼决一死战”任命周瑜、程普为左右都督，鲁肃为赞军校尉（从诸葛亮渡江到孙权最终决定联刘抗曹这一段，《三国演义》第43-44回有精彩描写）
此时刘备已到樊口，每天都派巡逻船候望吴军。终于等来了周瑜的人马，刘备立即派糜竺前去劳军。周瑜对糜竺道“我有军务在身，不可擅离开。不知刘豫州能否屈驾亲临，瑜将不胜欣慰”刘备对关羽、张飞道“我若不往，非同盟之意也”刘备单舸往会。二人相见，刘备便问“现在两家同盟共拒曹操，深为得计。但不知吴军有多少人”周瑜答“三万”刘备道“恨少”周瑜却道“这已足够了。豫州但放宽心，看我破敌”刘备还提出想见见鲁肃与诸葛亮，被周瑜婉拒。
见过刘备之后，周瑜便下令进军赤壁。与曹操首次交战获胜，曹军退到长江北暗，吴军则在南岸，两军隔长江对峙。此时已如周瑜战前所料，曹军因不服南方水土，已出现大面积的疾疫。同时曹操见自己下士兵不惯风浪颠簸，便想出一法：把各船首尾相接，用铁链锁住。
黄盖向周瑜献上火攻之计，被周瑜采纳。准备蒙冲斗舰十艘，伪装成火船，由黄盖去向曹操诈降，便可乘放火。
这时老天也来帮忙。阴历11月的隆冬时节，突然刮起东南大风，于是周瑜得以指挥吴军火烧赤壁，大败曹军。史书记载“火烈风猛，船往如箭，烧尽北船，延及岸上营落。顷之，烟炎张天，人马烧溺死者甚众。瑜等率轻锐继其后，雷鼓大进，北军大败”
曹操率败军从华容道往南郡郡治江陵县逃去。道路泥泞不通，天又大风，曹操下令羸兵负草填土，骑兵乃得通过。而那些羸兵陷于泥中，往往还被人马践踏，死者甚众。终于勉强逃回南郡。
刘备、周瑜又水陆并进，追杀过来。曹操于是留下曹仁、徐晃守江陵。乐进守襄阳。自己率军北还(赤壁之战是《三国演义》中最为浓墨重彩描写的场面。第45-50回，罗贯中妙笔生花的描写了诸多精彩场面，但很多实是虚构)
周瑜率数万人马来夺取江陵，与曹仁隔江对峙。甘宁建议先攻取上游的夷陵县。得到周瑜批准后，甘宁率兵攻陷其城，益州将领袭肃投降，周瑜下令将袭肃的兵划归吕蒙帐下。吕蒙则表示不应做这种事。最后孙权同意了吕蒙的意见，将袭肃之兵归还。
曹仁得知夷陵失守，便立即分兵去夺。甘宁被围困在夷陵城内，向周瑜求救。吕蒙向周瑜建议“让凌统留守此地，可保十日阵地不失。我们急行军去将甘宁救出，再回头来战曹仁”这一战，吴军大胜，获马三百匹而还。乘大胜之势，周瑜下令渡江，屯兵北岸，与曹仁相距。
12月，孙权亲征九江郡合肥县，命张昭率兵攻打当涂县。还命贺齐率兵平定丹杨郡黟、歙二县之贼。大破藏匿于林历山中的陈仆、祖山等二万余户。其地平定后，孙权下令新设始新、新定、犁阳、休阳4县，以这6县之地为新都郡，郡治始新县，贺齐为太守。
12月，刘备表举刘琦为荆州刺史，然后出兵攻打荆州南四郡。武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度四郡太守皆降。攸县守将黄忠随韩玄一起归降。庐江营帅雷绪也率部曲数万口归降刘备。刘备任命诸葛亮为军师中郎将，都督零陵、桂阳、长沙3郡，调其赋税以充军实。赵云任桂阳太守。前桂阳太守赵范想将自己的寡嫂樊氏嫁与赵云，以拉近彼此关系，被赵云严词拒绝。赵范羞愤之下，北逃曹操。
赤壁之战前，益州牧刘璋曾派张松去向曹操致敬道贺。张松虽识达精果，但为人短小**。曹操这时刚在长坂大败刘备，骄傲之下又以貌取人。不听主簿杨修的劝谏，对张松极其冷遇，引起张松不满。赤壁之战后，张松回到cd，立即劝刘璋与曹操断绝关系，而与刘备相结。刘璋从之。
曹操追念去年远征乌桓，田畴的向导之功，一定要给田畴封爵“不能因成你一人之志，而亏王法大制”但田畴上疏以死自誓，坚决不受。于是被有司弹劾“沽名钓誉，应免官加刑”但曹丕、荀彧、钟繇等人都认为应从田畴之志。曹操尤其喜欢田畴，又派田畴好友夏侯惇前去劝说田畴接受侯封，但田畴仍坚辞不受，甚至在夏侯惇面前涕泣横流，表明心迹。曹操听到夏侯惇的回报后，不禁感慨，知不可屈，最后也只能封田畴做一个议郎。
本年，曹操最喜爱的13岁的儿子、环夫人所生的曹冲病逝，曹操悲痛万分。欲求同样早亡的邴原之女与曹冲配冥婚合葬。被邴原婉拒。最后求得甄氏亡女与曹冲冥婚合葬。
对于曹冲之死，曹操还说过两句话，一句话是对曹丕等儿子们说的“这是我的大不幸，却是你们的大幸”直接引发了未来的夺嗣之争；另一句话是对荀彧说的“我后悔没听你的话，杀了神医华佗。现在致使冲儿早亡”（《三国演义》第75回“关云长刮骨疗毒”纯属虚构。因襄樊之战时，华佗早已去世。《三国演义》第78回“曹操召华佗为自己治疗头风病，因多疑而杀死华佗，最终导致自己身亡”华佗为曹操治疗头风，并被曹操所杀，确有其事。但小说却把这情节往后移了10多年到219年曹操去世的前夕）