诸葛亮放弃子午谷策略之后，而是选择了陇右战略，准备逐步占据雍州、凉州，然后以秦川和蜀地再与曹魏争夺天下。
诸葛亮头次北伐，先期比较顺利，陇右的南安、天水和安定三郡都反魏附蜀。不过后来马谡败于张郃，街亭失守，诸葛亮被迫退兵，第一次北伐遂以失利告终。
【震动关中】
建兴六年（8）春，诸葛亮派镇东将军赵云、扬武将军邓芝率一支军马作为疑兵，由箕谷摆出要由斜谷道北攻郿城的形势，以吸引魏军。曹睿乃命曹真都督关右诸军，前往抵御赵云。诸葛亮则亲率主力趁势向祁山发起进攻。陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，仅有广魏郡和陇西郡拒不投降，陇西郡太守游楚坚决抵抗。关中震响。
据《魏略》记载，起初，魏认为蜀汉昭烈亮刘备已经去世，几年来没有什么动静，因此放松了防备；而突然听到诸葛亮出兵，朝廷和民众都很惧怕。于是，天水、南安、安定等郡都背叛魏而响应诸葛亮。
当时天水郡参军姜维和功曹梁绪、主簿尹赏、主记梁虔等从天水太守马遵在各地巡查，马遵得知蜀汉大军到来，各县都响应蜀军，怀疑姜维等人异心，于是扔下姜维等人，连夜随郭淮逃往上邽。姜维等人追之不及，回城时城门已闭，于是率领所部前往冀县，而冀县也不放姜维入城，姜维等人不得已，投降诸葛亮。
为了对抗诸葛亮，远在洛阳的魏明帝曹睿急率大军救援，亲自到长安坐镇，派大将军曹真督军至郿县防御赵云，张郃率军五万前往抵抗诸葛亮，曹魏凉州刺史徐邈也遣参军与金城太守率军进攻南安郡。
据《魏书》记载，是时朝臣未知计所出，帝曰：“亮阻山为固，今者自来，既合兵书致人之术；且亮贪三郡，知进而不知退，今因此时，破亮必也。”乃部勒兵马步骑五万拒亮。
【街亭之战】
张郃来袭之后，蜀汉内部认为其此番率军前来必定来取蜀军咽喉之地街亭。当时有久经战场的老将魏延、吴壹等，议论者都应该以这些人为先锋，而诸葛亮违背众人意见提拔马谡，任命马谡为先锋，统领各军前行。
马谡当时为越嶲太守，才气和抱负超过常人，喜好议论军事谋略，诸葛亮对他深为器重；昭烈帝刘备临终之时对诸葛亮：“马谡言语浮夸，超过实际才能，不可委任大事，您要对他多加考察。”诸葛亮还认为不是这样，让马谡做参军，时常接见一起谈论，从白天直到黑夜。
然而马谡驻守街亭时违背诸葛亮的指挥调度，军事行动混乱无章，放弃水源上山驻扎，不在山下据守城邑。张郃断绝马谡取水的道路，发动进攻并大败马谡，蜀军溃散。
王平时为马谡军先锋，马谡舍水上山，举动失宜，王平连连规劝马谡，马谡不听，被魏将张郃断了水源，随后马谡军惨遭大败，士卒离散。唯有王平所领的千余人士兵鸣鼓自持，张郃怀疑王平有伏兵，不敢进攻。于是王平将诸营军士统一起来，率领他们平安归还。
【败退】
赵云、邓芝等人面对曹真的主力大军，力所不及，为敌所败。当时赵云、邓芝由于兵弱敌强，失利于箕谷，而赵云随即聚拢部队，固守箕谷，没有造成大损。部队撤退时，赵云亲自断后，阻止曹军追击，因此军资和人员的损失都不大。
据《赵云别传》记载，蜀军退兵时，诸葛亮曾问：“街亭退兵时，我军编制皆混乱成一团，箕谷退兵，编制整齐一如出军之时，这是何故？”邓芝回答：“赵将军亲自断后，因此军资没有遗失，人员编制整齐。”当时赵云军中尚有多余的绢布，诸葛亮下令分给赵云部队将士。赵云：“我军军事失利，怎么还能要赏赐呢？请将这些物资全部纳入赤岸府库，在十月寒冬的时候再赏赐给将士们使用。”诸葛亮对赵云品行大为称赞。
派遣马谡驻守街亭的同时，诸葛亮也派另一将领高翔驻屯柳城，但也被魏将郭淮所击败，徐邈也派遣参军以及金城太守等部攻打南安叛贼，取得胜利。于是汉军进退失据，诸葛亮乃拔西县千余家返回汉中，第一次北伐失败。
起初，安定人杨条等劫持官吏据守月支城响应诸葛亮，曹真军至安定，杨条对其众：“大将军亲自来了，我愿意尽早出降。”遂自缚出降。于是曹真、张郃等人陆续收复三郡。
【战后平定】
战后，诸葛亮回到汉中，处死马谡，向全军承认错误，并向后主上奏：“臣下以浅薄的才能，担当了不能胜任的职务，亲自领受君令和所赐锦旗斧钺以激励三军，却未能按照规章、严明军纪，面临大事而犹豫决策，以致发生了街亭违背军令的错误，箕谷发兵失于处事不谨慎，其责任都由于为臣用人不当。臣下既无知人之明，考虑问题又多有糊涂之处，依据《春秋》军事失利先罚主帅的典则，此次战争失误的主要责任在臣。自请降职三级，以罚过错。”于是后主改任诸葛亮为右将军，代行丞相事，仍如以前一样总管全**政。
同时赵云被贬为镇军将军，除了马谡被斩之外，将领张休及李盛也未逃一死，诸葛亮还夺取了黄袭等人之兵权。而王平因为表现突出，被诸葛亮拜为参军，统领无当飞军，进位讨寇将军，封亭侯。
在曹魏方面，明帝曹叡下诏嘉奖张郃：“贼寇诸葛亮率领巴、蜀的乌合之众，遇上了猛虎一样的我军将士。将军您披肩甲、执利器，攻无不克，朕要嘉奖你的大功，增加你的食邑一千户，连同一千的赏赐共计四千三百户。”
雍州刺史郭淮又在枹罕破羌人唐泛，加建威将军。其他诸人也各有赏赐。